פורום פוריות, פריון, הפריה חוץ גופית, IVF - יש לך שאלה?

אי־ספיקה שחלתית מוקדמת (POI – Primary Ovarian Insufficiency) היא ירידה בתפקוד השחלות לפני גיל 40, המתבטאת בירידה בייצור אסטרוגן ובהפרעה בתפקוד הזקיקים. היא אינה זהה למנופאוזה רגילה, משום שלעתים קיימת פעילות שחלתית לסירוגין ואף ביוץ והריונות ספונטניים. הרקע והסיבות למצב זה הנם גנטיים – למשל Turner mosaicism, שינויים בכרומוזום X, ו־FMR1 premutation; קיימים גם גנים רבים נוספים הקשורים להתפתחות ולשמירת מאגר הזקיקים. אוטואימוניים – בעיקר מחלות אוטואימוניות של בלוטת התריס ולעיתים מחלת Addison; במקרים מסוימים מדובר ב־autoimmune oophoritis. יאטרוגניים – כימותרפיה, הקרנות לאגן, ניתוחים חוזרים בשחלות או כריתת חלק משמעותי מרקמת השחלה. זיהומיים/מטבוליים – נדירים יחסית. בכ־70–90% מהמקרים לא נמצא גורם חד־משמעי גם לאחר בירור מקיף. האבחון-האבחנה כיום מבוססת בעיקר על -הפרעה במחזור – אמנוריאה או אוליגומנוריאה במשך לפחות 4 חודשים. 1. FSH מוגבר – בדרך כלל ≥25 IU/L. אם קיימת אי־ודאות, חוזרים על הבדיקה לאחר 4–6 שבועות. 2. אסטרדיול נמוך, התומך באבחנה אך אינו תנאי הכרחי. 3. הריון צריך להישלל. 4. TSH ולעיתים פרולקטין – לשלילת סיבות אחרות להפרעת המחזור. 5. AMH אינו בדיקת האבחנה של POI. הוא יכול לספק מידע על הרזרבה השחלתית, אך אינו מחליף FSH וההסתמנות הקלינית. הבירור הייעודי כולל במיוחד כאשר מדובר באישה צעירה * קריוטיפ – בפרט כאשר האבחנה לפני גיל 30 או כשיש חשד לבעיה כרומוזומלית. * FMR1 premutation. * בירור אוטואימוני, ובפרט 21-hydroxylase antibodies כאשר יש חשד ל־POI אוטואימוני. * TSH. * לפי המקרה: בדיקה גנטית מורחבת/NGS או פאנל גנים הקשורים ל־POI. * אולטרסאונד וגינלי להערכת השחלות והרחם. חשוב מאוד להבחין בין רזרבה שחלתית נמוכה (DOR) לבין POI: אישה יכולה להיות עם AMH נמוך מאוד ועדיין לקבל מחזור סדיר ואינה בהכרח סובלת מ־POI. הטיפול בבעיה כולל מלבד 1. טיפול הורמונלי – הבסיסי ביותר באישה צעירה עם POI ללא התוויית־נגד, הטיפול באסטרוגן מומלץ בדרך כלל עד גיל המנופאוזה הטבעי, סביב 50–51, גם אם התסמינים אינם קשים. המטרה אינה רק להקל על גלי חום. טיפול מתאים מסייע להגן על * עצם ולמנוע אוסטאופורוזיס * מערכת הלב וכלי הדם * מערכת האורוגניטל * ולעיתים גם תפקוד קוגניטיבי ואיכות חיים. אם הרחם קיים, יש להוסיף פרוגסטוגן להגנה על רירית הרחם. בנשים צעירות מקובל לעיתים להשתמש במינוני אסטרוגן הקרובים יותר לתחליף פיזיולוגי מאשר למינונים הנמוכים המקובלים בטיפול במנופאוזה. 2. באשר לפוריות זהו החלק המורכב ביותר. למרות האבחנה, כ־5–10% מהנשים עם POI עשויות להרות באופן ספונטני, משום שפעילות שחלתית יכולה להופיע באופן בלתי צפוי. אין כיום טיפול שהוכח באופן אמין כמי שמחזיר את מאגר הביציות או “מחדש” את השחלה. האפשרויות הנן בעיקר-תרומת ביצית – הטיפול בעל שיעור ההצלחה הגבוה ביותר להשגת היריון כאשר אין תגובה שחלתית משמעותית.IVF עם ביציות עצמיות – ניתן לנסות במקרים שבהם קיימת פעילות זקיקית, במיוחד כאשר עדיין רואים זקיקים ויש AMH מדיד, אך שיעור ההצלחה יכול להיות נמוך מאוד. שימור ביציות/עוברים – רלוונטי בעיקר כאשר קיימת עדיין פעילות שחלתית או כאשר האבחנה מתפתחת בהדרגה וניתן לבצע שאיבה לפני אובדן הפעילות. קיימים גם טיפולים ניסיוניים שנחקרו כמו * PRP לשחלה * טיפולי תאי גזע * אקטיבציה של זקיקים/IVA * DHEA * CoQ10 * טיפולים אימונולוגיים שונים אולם נכון להיום אין מספיק ראיות איכותיות כדי לראות בהם טיפול סטנדרטי

אספירין – מסווגת כתרופה נוגדת דלקת לא סטרואידית ומשמשת גם כנוגד קרישה. מבחינת הרבייה, אספירין תורמת להפחתת הדלקת ברחם ולשיפור אספקת הדם, מה שעשוי לשפר את קליטת רירית הרחם.

14 יום לאחר ביוץ תשובה שלילית כנראה שאינך בהיריון
הזירה כעת פנויה להיריון מזרע התורם במועד הייעודי,ההחלטה כיצד לפעול הנה שיקולו של הרופא המטפל שלך

פוריותן של נשים הולכת ופוחתת עם השנים - וזאת למרות שמתקיימים ביוצים סדירים. למעשה, כבר בגיל 35 ניתן לצפות בירידה מהותית בפוריות וירידה חדה בשיעור ההריונות עם העלייה בגיל באותה מידה הסיכון להפלה ספונטנית גובר עם העלייה בגיל.
הסיבה לירידה בפוריות נעוצה מצד אחד בהפחתה במספר הזקיקים בשחלה שמקטינה את הפרשת הורמון ה-INHIBIN שמקורו בזקיקים (ותפקידו לאזן את הפרשת הורמון ה-FSH) - דבר המביא לעליית הורמון ה-FSH ואי סדירות בהפרשת הורמון ה-GNRH (שמקורו במוח מאבר הקרוי היפותלמוס). זהו הורמון שהפרשתו מצויה בפיקוח שתפקידו לגרות את הפרשת הורמון ה-FSH הממונה, מצדו, על גיוס הזקיקים והבשלתם לקראת הליך ביוץ וכשרמתו עולה הדבר מחיק עוד יותר את הידלדלותם של הזקיקים.
בנוסף לשינויים ההורמונליים שתוארו,עם השנים מתחוללים בשחלה גם שינויים פיסיולוגים - שהינם מהותיים יותר, מאשר לכל רקמה אחרת בגוף-שינויים אלה באים לידי ביטוי בירידה כמותית ואיכותית במספר הזקיקים, שבתוכם מצויות הביציות כך שמכלל 400,000 הזקיקים הראשוניים המצויים אצל הנערה המתבגרת, רק כ-400 זקיקים מבשילים לזקיקים בוגרים במהלך החיים שכאמור מהם מבייצת ביצית בעת הביוץ,שאר הביציות עוברות הליך של אפופטוזיס שהוא מוות תאי ההולך ומתגבר ב-15 השנים הקודמות לגיל המעבר,כך שבגיל 45, מספר הזקיקים הבסיסי יורד מתחת לערך קריטי של כ-1,000 זקיקים. ובמקביל, מתחוללים שינויים במעגל המחזור החודשי.
בנוסף מתחוללים בשחלות שינויים נוספים כתוצאה ממחלות, מטיפולים, מגורמים סביבתיים,מעישון, מהשמנה, גנטיקה, שתיית אלכוהול, חסרים תזונתיים, השפעת רדיקלים חופשיים, הפרעות מטבוליות, ניתוחים, כימותרפיה, רדיותרפיה, דלקות באגן ומחלות בחצוצרה.
נראה שלביציות ישנה חשיבות מכרעת בהתהוות עובר תקין העשוי להניב היריון
ללא פגמים כרומוזומליים בביציות הנוצרים בגרעין הביצית, בעת תהליכי החלוקה של הביציות, או בעקבות פגיעה בגופיפי האנרגיה של הביצית ו/או פגיעה ב-DNA המיטוכונדריאלי של הביצית, הפוגם בכושר ייצור חלבונים מהותיים לרבייה ולהשתרשות.
נראה איפוא שהגיל
הינו אחד הגורמים החשובים לירידה באיכות הביציות, הן מבחינה מורפולוגית והן מבחינה גנטית - דבר המתבטא בהפרעה בסיבי הקישור; וזאת בעקבות פעילות חמצונית של רדיקלים חופשיים, הנוצרים בביציות, ששיעורם עולה עם הגיל - פעילותם של רדיקלים אלה הרסנית ומתחילה כבר עם הלידה וגוברת עם השנים, עד שהיא הופכת למהותית ביותר ועלולה לפגוע בחלוקת ההפחתה של הביציות ובמיטוזה שלהן. בשל כך, נוצרות ביציות עם מטען גנטי פגום, עם גרעין תאי פגוע ועם מספר כרומוזומים בלתי תקין.
לאחרונה נמצא שהליכים אלה פוגעים גם בגופיפי האנרגיה של הביצית (המיטוכונדריות) וכתוצאה מכך, ישנו דלדול של המיטוכונדריות - וישנה פגיעה בגופיפי ה-DNA של המיטוכונדריות של הביצית. תהליך זה מפחית את כושר הייצור של חלבונים מהותיים לרבייה ולהשתרשות, דבר הפוגע בשיעור ההשתרשות של הביציות ולעלייה בשיעור ההפלות של העוברים.


השתרשות מוצלחת של הביצית המופרית מותנה בהתעבות רירית הרחם. רירית הרחם מורכבת משתי שכבות - השכבה הבסיסית והקבועה, והשכבה הפונקציונלית אשר נוצרת מחדש בכל מחזור חודשי בהשפעת אסטרוגן ופרוגסטרון.התחדשות השכבה הפונקציונלית של רירית הרחם תלויה באספקת הדם והחמצן המועברת אליה דרך רשת כלי הדם בשכבה הבסיסית. כאשר צומחת השכבה הפונקציונלית, לחץ החמצן יורד משמעותית ומאפשר את השתרשות העובר. אולם כשרירית הרחם נשארת דקה ולחץ החמצן נשאר גבוה, נמנעת הפרשת גורם הגדילה VEGF האחראי להתפתחות כלי הדם ברירית, ונפגעת היכולת להשרשה בשל הימצאות רדיקלים חופשיים.

תסמונת הזקיק הריק היא מצב נדיר בטיפולי הפריה חוץ־גופית (IVF), שבו לא מתקבלות ביציות בשאיבת הזקיקים למרות שנראים זקיקים בשלים באולטרסאונד ונראה שהתגובה השחלתית הייתה תקינה.
מקובל לחשוב שלא מדובר במחלה אחת אחידה, אלא בקבוצה של מנגנונים אפשריים.
קיימים שני סוגים של התסמונת
1. תסמונת זקיק ריק “מדומה” (False EFS)
זהו הסוג השכיח יותר, וברוב המקרים קשור לבעיה במתן זריקת ההשראה לביוץ (Trigger).
למשל הגורמים האפשריים:
-טעות בתזמון השאיבה
-ספיגה לא מספקת של hCG
-הזרקה לא נכונה
-פגם בתרופה או באחסונה
-פינוי מהיר של hCG מהגוף
-תגובה לא מספקת לטריגר
במצב זה הביצית אינה נפרדת מדופן הזקיק ולכן לא נשאבת.
המאפיין הטיפוסי-
רמות β-hCG נמוכות ביום השאיבה.
2. תסמונת זקיק ריק “אמיתית” (Genuine EFS)
במצב זה יש רמות hCG תקינות, אך עדיין לא מתקבלות ביציות.
זהו מצב נדיר יותר, ונראה שהוא קשור להפרעות ביולוגיות עמוקות יותר.
הרקעים האטיולוגיים האפשריים
1.גורמים גנטיים
נמצאו קשרים למוטציות או פולימורפיזמים בגנים המעורבים ב:
-הבשלת הביצית
-תגובת הזקיק ל-LH/hCG
-תקשורת בין תאי הגרנולוזה לביצית
-יצירת zona pellucida
הגנים העיקריים שנחקרו
* LHCGR
* BMP15
* GDF9
* ZP1 / ZP3
באותם מקרים חוזרים יש חשד גובר להפרעה גנטית בהתפתחות הביצית.
2.הפרעה בפוליקולוגנזה (Folliculogenesis),לעיתים הזקיק נראה תקין באולטרסאונד, אך בפועל מתרחש:
-ניוון מוקדם של הביצית
-כשל בתאי גרנולוזה
-מיקרו־סביבה זקיקית לא תקינה
-פגיעה בהבשלה הציטופלזמטית
3.ירידה ברזרבה השחלתית והזדקנות שחלתית
‏ EFS שכיחה יותר ב
בגיל אימהי מתקדם
ב-AMH נמוך
ב-Poor responders
מאוד ייתכן שחלק מהזקיקים מכילים ביציות מנוונות או חסרות למרות מראה “בשל”
4.הפרעות בהבשלת הביצית
ייתכן כשל ב:
-הבשלה גרעינית
-הבשלה ציטופלזמטית
-התרחבות הקומולוס

כמו כן הביצית עלולה,להתפרק לפני השאיבה,להיות שברירית מאוד,לא להשתחרר מהזקיק
5.הפרעה בתגובה לטריגר,גם כאשר רמות hCG תקינות בדם, ייתכן:
-פגם ברצפטור ל-LH/hCG
-הפרעה במסלולי האיתות התוך־תאיים
-תגובה לקויה של תאי הגרנולוזה
6.גורמים טכניים
לפעמים מדובר בגורמים שאינם ביולוגיים כמו:
טכניקת שאיבה
-אי־שטיפה מספקת של הזקיקים
-בעיית מעבדה
לרוב מאבחנים Genuine EFS רק לאחר שלילת גורמים אלו.
‎הדעה הרווחת כיום:
False EFS היא תופעה אמיתית וברוב המקרים ניתנת למניעה.
Genuine EFS כנראה קיימת, אך אינה מחלה אחת אלא קבוצה
הטרוגנית של הפרעות. גורמי סיכון
-גיל מתקדם
-רזרבה שחלתית נמוכה
-תגובה שחלתית ירודה בעבר
-אנדומטריוזיס
-היסטוריה של EFS
-ייתכן רקע גנטי משפחתי
כאשר התופעה חוזרת במספר מחזורי IVF, עולה חשד ל:
-הפרעת הבשלת ביצית
-הפרעה גנטית
-כשל עמוק בפוליקולוגנזה
במקרים כאלה לעיתים שוקלים:
-בירור גנטי
-שינוי פרוטוקול טריגר

IVM—תרומת ביצית במקרים קשים מאוד

עלולות להיות השפעות
השפעות מזיקות אפשריות אצל נשים הנן בעיקר דלקות וזיהומים
בצוואר הרחם (cervicitis),דלקת רירית הרחם (endometritis)או במחלה דלקתית של האגן (PID) – יכולה לפגוע בחצוצרות
בהקשר לפוריות תיתכן ירידה בסיכויי השרשה ופגיעה בסביבה הרחמית,בחלק מהמחקרים מצאו קשר לבעיות פוריות, אך זה לא חד-משמעי.
בהיריון החיידק עלול להיות קשור ל ללידה מוקדמת,ירידת מים מוקדמת,זיהום תוך-רחמי והפלות (בעיקר מוקדמות)

אצל גברים החיידק עלול לחולל דלקות
של השופכה (urethritis),לעיתים ללא גורם אחר מזוהה לדלקת בערמונית (prostatitis)
החיידק עלול לפגוע גם באיכות זרע לירידה בתנועתיות הזרע לפגיעה במורפולוגיה,לעלייה בשברי DNA בזרע,כך שבסיכומו של דבר ייתכן קשר לפגיעה בפוריות הגברית,אמנם לא תמיד ברור אם החיידק הוא הגורם הישיר.
מנגנוני הפעולה האפשריים של החיידק הנם באמצעות השראת תגובה דלקתית כרונית ברקמות,הפרשת אנזימים הפוגעים בתאים,היצמדות לתאי אפיתל ולתאי זרע,שינוי המיקרוביום התקין של הנרתיק/השופכה
בכל מקרה צריך לציין שלא כל זיהוי של Ureaplasma parvum דורש טיפול בעיקר בגלל
שהוא נמצא גם אצל אנשים בריאים לחלוטין,לא תמיד יש קשר בין נוכחותו לבין מחלה.
יש לשקול טיפול בעיקר כאשר יש תסמינים (צריבה, הפרשות, כאב),יש בעיות פוריות לא מוסברות,בהריון עם סיבוכים או כשנמצאת דלקת ללא גורם אחר.
הטיפול כולל-אנטיביוטיקות נפוצות כמו
‏Doxycycline
‏Azithromycin
לעיתים יש צורך בטיפול בשני בני הזוג
לסיכום מדויק
‏Ureaplasma parvum הוא חיידק שכיח ולעיתים “שקט”
במצבים מסוימים הוא כן קשור ל דלקות באברי הרבייה,פגיעה אפשרית בפוריות,סיבוכי הריון כשיש לציין שהקשר אינו חד משמעי, ולכן הגישה הרפואית אליו זהירה ולא אוטומטית