פורום פוריות, פריון, הפריה חוץ גופית, IVF - יש לך שאלה?

14 יום לאחר ביוץ תשובה שלילית כנראה שאינך בהיריון
הזירה כעת פנויה להיריון מזרע התורם במועד הייעודי,ההחלטה כיצד לפעול הנה שיקולו של הרופא המטפל שלך

פוריותן של נשים הולכת ופוחתת עם השנים - וזאת למרות שמתקיימים ביוצים סדירים. למעשה, כבר בגיל 35 ניתן לצפות בירידה מהותית בפוריות וירידה חדה בשיעור ההריונות עם העלייה בגיל באותה מידה הסיכון להפלה ספונטנית גובר עם העלייה בגיל.
הסיבה לירידה בפוריות נעוצה מצד אחד בהפחתה במספר הזקיקים בשחלה שמקטינה את הפרשת הורמון ה-INHIBIN שמקורו בזקיקים (ותפקידו לאזן את הפרשת הורמון ה-FSH) - דבר המביא לעליית הורמון ה-FSH ואי סדירות בהפרשת הורמון ה-GNRH (שמקורו במוח מאבר הקרוי היפותלמוס). זהו הורמון שהפרשתו מצויה בפיקוח שתפקידו לגרות את הפרשת הורמון ה-FSH הממונה, מצדו, על גיוס הזקיקים והבשלתם לקראת הליך ביוץ וכשרמתו עולה הדבר מחיק עוד יותר את הידלדלותם של הזקיקים.
בנוסף לשינויים ההורמונליים שתוארו,עם השנים מתחוללים בשחלה גם שינויים פיסיולוגים - שהינם מהותיים יותר, מאשר לכל רקמה אחרת בגוף-שינויים אלה באים לידי ביטוי בירידה כמותית ואיכותית במספר הזקיקים, שבתוכם מצויות הביציות כך שמכלל 400,000 הזקיקים הראשוניים המצויים אצל הנערה המתבגרת, רק כ-400 זקיקים מבשילים לזקיקים בוגרים במהלך החיים שכאמור מהם מבייצת ביצית בעת הביוץ,שאר הביציות עוברות הליך של אפופטוזיס שהוא מוות תאי ההולך ומתגבר ב-15 השנים הקודמות לגיל המעבר,כך שבגיל 45, מספר הזקיקים הבסיסי יורד מתחת לערך קריטי של כ-1,000 זקיקים. ובמקביל, מתחוללים שינויים במעגל המחזור החודשי.
בנוסף מתחוללים בשחלות שינויים נוספים כתוצאה ממחלות, מטיפולים, מגורמים סביבתיים,מעישון, מהשמנה, גנטיקה, שתיית אלכוהול, חסרים תזונתיים, השפעת רדיקלים חופשיים, הפרעות מטבוליות, ניתוחים, כימותרפיה, רדיותרפיה, דלקות באגן ומחלות בחצוצרה.
נראה שלביציות ישנה חשיבות מכרעת בהתהוות עובר תקין העשוי להניב היריון
ללא פגמים כרומוזומליים בביציות הנוצרים בגרעין הביצית, בעת תהליכי החלוקה של הביציות, או בעקבות פגיעה בגופיפי האנרגיה של הביצית ו/או פגיעה ב-DNA המיטוכונדריאלי של הביצית, הפוגם בכושר ייצור חלבונים מהותיים לרבייה ולהשתרשות.
נראה איפוא שהגיל
הינו אחד הגורמים החשובים לירידה באיכות הביציות, הן מבחינה מורפולוגית והן מבחינה גנטית - דבר המתבטא בהפרעה בסיבי הקישור; וזאת בעקבות פעילות חמצונית של רדיקלים חופשיים, הנוצרים בביציות, ששיעורם עולה עם הגיל - פעילותם של רדיקלים אלה הרסנית ומתחילה כבר עם הלידה וגוברת עם השנים, עד שהיא הופכת למהותית ביותר ועלולה לפגוע בחלוקת ההפחתה של הביציות ובמיטוזה שלהן. בשל כך, נוצרות ביציות עם מטען גנטי פגום, עם גרעין תאי פגוע ועם מספר כרומוזומים בלתי תקין.
לאחרונה נמצא שהליכים אלה פוגעים גם בגופיפי האנרגיה של הביצית (המיטוכונדריות) וכתוצאה מכך, ישנו דלדול של המיטוכונדריות - וישנה פגיעה בגופיפי ה-DNA של המיטוכונדריות של הביצית. תהליך זה מפחית את כושר הייצור של חלבונים מהותיים לרבייה ולהשתרשות, דבר הפוגע בשיעור ההשתרשות של הביציות ולעלייה בשיעור ההפלות של העוברים.


השתרשות מוצלחת של הביצית המופרית מותנה בהתעבות רירית הרחם. רירית הרחם מורכבת משתי שכבות - השכבה הבסיסית והקבועה, והשכבה הפונקציונלית אשר נוצרת מחדש בכל מחזור חודשי בהשפעת אסטרוגן ופרוגסטרון.התחדשות השכבה הפונקציונלית של רירית הרחם תלויה באספקת הדם והחמצן המועברת אליה דרך רשת כלי הדם בשכבה הבסיסית. כאשר צומחת השכבה הפונקציונלית, לחץ החמצן יורד משמעותית ומאפשר את השתרשות העובר. אולם כשרירית הרחם נשארת דקה ולחץ החמצן נשאר גבוה, נמנעת הפרשת גורם הגדילה VEGF האחראי להתפתחות כלי הדם ברירית, ונפגעת היכולת להשרשה בשל הימצאות רדיקלים חופשיים.

תסמונת הזקיק הריק היא מצב נדיר בטיפולי הפריה חוץ־גופית (IVF), שבו לא מתקבלות ביציות בשאיבת הזקיקים למרות שנראים זקיקים בשלים באולטרסאונד ונראה שהתגובה השחלתית הייתה תקינה.
מקובל לחשוב שלא מדובר במחלה אחת אחידה, אלא בקבוצה של מנגנונים אפשריים.
קיימים שני סוגים של התסמונת
1. תסמונת זקיק ריק “מדומה” (False EFS)
זהו הסוג השכיח יותר, וברוב המקרים קשור לבעיה במתן זריקת ההשראה לביוץ (Trigger).
למשל הגורמים האפשריים:
-טעות בתזמון השאיבה
-ספיגה לא מספקת של hCG
-הזרקה לא נכונה
-פגם בתרופה או באחסונה
-פינוי מהיר של hCG מהגוף
-תגובה לא מספקת לטריגר
במצב זה הביצית אינה נפרדת מדופן הזקיק ולכן לא נשאבת.
המאפיין הטיפוסי-
רמות β-hCG נמוכות ביום השאיבה.
2. תסמונת זקיק ריק “אמיתית” (Genuine EFS)
במצב זה יש רמות hCG תקינות, אך עדיין לא מתקבלות ביציות.
זהו מצב נדיר יותר, ונראה שהוא קשור להפרעות ביולוגיות עמוקות יותר.
הרקעים האטיולוגיים האפשריים
1.גורמים גנטיים
נמצאו קשרים למוטציות או פולימורפיזמים בגנים המעורבים ב:
-הבשלת הביצית
-תגובת הזקיק ל-LH/hCG
-תקשורת בין תאי הגרנולוזה לביצית
-יצירת zona pellucida
הגנים העיקריים שנחקרו
* LHCGR
* BMP15
* GDF9
* ZP1 / ZP3
באותם מקרים חוזרים יש חשד גובר להפרעה גנטית בהתפתחות הביצית.
2.הפרעה בפוליקולוגנזה (Folliculogenesis),לעיתים הזקיק נראה תקין באולטרסאונד, אך בפועל מתרחש:
-ניוון מוקדם של הביצית
-כשל בתאי גרנולוזה
-מיקרו־סביבה זקיקית לא תקינה
-פגיעה בהבשלה הציטופלזמטית
3.ירידה ברזרבה השחלתית והזדקנות שחלתית
‏ EFS שכיחה יותר ב
בגיל אימהי מתקדם
ב-AMH נמוך
ב-Poor responders
מאוד ייתכן שחלק מהזקיקים מכילים ביציות מנוונות או חסרות למרות מראה “בשל”
4.הפרעות בהבשלת הביצית
ייתכן כשל ב:
-הבשלה גרעינית
-הבשלה ציטופלזמטית
-התרחבות הקומולוס

כמו כן הביצית עלולה,להתפרק לפני השאיבה,להיות שברירית מאוד,לא להשתחרר מהזקיק
5.הפרעה בתגובה לטריגר,גם כאשר רמות hCG תקינות בדם, ייתכן:
-פגם ברצפטור ל-LH/hCG
-הפרעה במסלולי האיתות התוך־תאיים
-תגובה לקויה של תאי הגרנולוזה
6.גורמים טכניים
לפעמים מדובר בגורמים שאינם ביולוגיים כמו:
טכניקת שאיבה
-אי־שטיפה מספקת של הזקיקים
-בעיית מעבדה
לרוב מאבחנים Genuine EFS רק לאחר שלילת גורמים אלו.
‎הדעה הרווחת כיום:
False EFS היא תופעה אמיתית וברוב המקרים ניתנת למניעה.
Genuine EFS כנראה קיימת, אך אינה מחלה אחת אלא קבוצה
הטרוגנית של הפרעות. גורמי סיכון
-גיל מתקדם
-רזרבה שחלתית נמוכה
-תגובה שחלתית ירודה בעבר
-אנדומטריוזיס
-היסטוריה של EFS
-ייתכן רקע גנטי משפחתי
כאשר התופעה חוזרת במספר מחזורי IVF, עולה חשד ל:
-הפרעת הבשלת ביצית
-הפרעה גנטית
-כשל עמוק בפוליקולוגנזה
במקרים כאלה לעיתים שוקלים:
-בירור גנטי
-שינוי פרוטוקול טריגר

IVM—תרומת ביצית במקרים קשים מאוד

עלולות להיות השפעות
השפעות מזיקות אפשריות אצל נשים הנן בעיקר דלקות וזיהומים
בצוואר הרחם (cervicitis),דלקת רירית הרחם (endometritis)או במחלה דלקתית של האגן (PID) – יכולה לפגוע בחצוצרות
בהקשר לפוריות תיתכן ירידה בסיכויי השרשה ופגיעה בסביבה הרחמית,בחלק מהמחקרים מצאו קשר לבעיות פוריות, אך זה לא חד-משמעי.
בהיריון החיידק עלול להיות קשור ל ללידה מוקדמת,ירידת מים מוקדמת,זיהום תוך-רחמי והפלות (בעיקר מוקדמות)

אצל גברים החיידק עלול לחולל דלקות
של השופכה (urethritis),לעיתים ללא גורם אחר מזוהה לדלקת בערמונית (prostatitis)
החיידק עלול לפגוע גם באיכות זרע לירידה בתנועתיות הזרע לפגיעה במורפולוגיה,לעלייה בשברי DNA בזרע,כך שבסיכומו של דבר ייתכן קשר לפגיעה בפוריות הגברית,אמנם לא תמיד ברור אם החיידק הוא הגורם הישיר.
מנגנוני הפעולה האפשריים של החיידק הנם באמצעות השראת תגובה דלקתית כרונית ברקמות,הפרשת אנזימים הפוגעים בתאים,היצמדות לתאי אפיתל ולתאי זרע,שינוי המיקרוביום התקין של הנרתיק/השופכה
בכל מקרה צריך לציין שלא כל זיהוי של Ureaplasma parvum דורש טיפול בעיקר בגלל
שהוא נמצא גם אצל אנשים בריאים לחלוטין,לא תמיד יש קשר בין נוכחותו לבין מחלה.
יש לשקול טיפול בעיקר כאשר יש תסמינים (צריבה, הפרשות, כאב),יש בעיות פוריות לא מוסברות,בהריון עם סיבוכים או כשנמצאת דלקת ללא גורם אחר.
הטיפול כולל-אנטיביוטיקות נפוצות כמו
‏Doxycycline
‏Azithromycin
לעיתים יש צורך בטיפול בשני בני הזוג
לסיכום מדויק
‏Ureaplasma parvum הוא חיידק שכיח ולעיתים “שקט”
במצבים מסוימים הוא כן קשור ל דלקות באברי הרבייה,פגיעה אפשרית בפוריות,סיבוכי הריון כשיש לציין שהקשר אינו חד משמעי, ולכן הגישה הרפואית אליו זהירה ולא אוטומטית

בקרב נשים מעשנות שעוברות הפריה חוץ גופית, ועישנו במשך יותר מ-5 שנים, נמצא שיעור השתרשות נמוך יותר וכמות ביציות פחותה בשאיבה. זאת מכיוון שעשן סיגריות המכיל חומרים רעילים רבים עלול לפגוע בדנ"א של הביצית ושל תאי הזקיק. בגברים נמצא כי העישון פוגע בתנועתיות הזרע ובספירת הזרע ומגביר את הנזק לדנ״א.

תרומבופיליה - קרישיות יתר 
תרומבופיליה היא נטייה להיווצרות קרישי דם מסיבות שונות. מצב זה נמצא כקשור לאובדני הריון חוזרים, אולם הקשר לכשלון השתרשות חוזר אינו ברור עוד.מצבים הגורמים לתרומבופיליה יכולים להיות תורשתיים - עקב מוטציות גנטיות בגורמי קרישה (מחלות כגון Factor V Leiden, מוטציות בחלבוניםC  ו-S, MTHFR, ועוד) או נרכשים - כאשר הסוג הנפוץ ביותר הוא תסמונת אנטי-פוספוליפיד (APS). זהו מצב של קרישיות יתר אוטואימונית המאובחן על ידי נוכחות של נוגדנים משלושה סוגים מסוימים בדם, והוכח קשור להפלות חוזרות. בנוסף נמצא כי למטופלות עם אירועי קרישיות יתר קודמים יש סיכון גבוה יותר לסיבוכי הריון. עם זאת, תפקידה של APS ב-RIF נותר לא ברור.
הטיפולים המקובלים למצבים אלו כוללים בין היתר;
אספירין – מסווגת כתרופה נוגדת דלקת לא סטרואידית ומשמשת גם כנוגד קרישה. מבחינת הרבייה, אספירין תורמת להפחתת הדלקת ברחם ולשיפור אספקת הדם, מה שעשוי לשפר את קליטת רירית הרחם. במחקר לא נמצאו הבדלים משמעותיים בין קבוצת הטיפול באספירין וקבוצת הביקורת ביחס לשיעורי השתלות והריון.
* הפרין במשקל מולקולרי נמוך (LMWH) – ל-LMWH בדומה להפרין יש אפקט נוגד קרישה שעשוי למנוע פקקת שליה ולווסת את שגשוג רירית הרחם. עם כישלון IVF קודם וקרישיות יתר, שימוש ב-LMWH הראה עלייה משמעותית בשיעורי ההשתלות וההריון. במטופלות RIF נמצא שיפור משמעותי בשיעורי לידות החיים והפחתה בשיעורי ההפלות.

דלקת כרונית של רירית הרחם עמידה לטיפול היא מצב מאתגר, ודורשת גישה שיטתית שמבוססת על אבחנה מדויקת והתאמה אישית. הנה איך מקובל לגשת לזה:
בשלב ראשון: לוודא אבחנה מדויקת
לפני הטיפול חשוב לוודא בביופסיה של רירית הרחם עם צביעת CD138 (לזיהוי תאי פלזמה).
ביצוע תרבית מהרחם או PCR לחיידקים (כולל חיידקים “קשים”)
לעיתים נדרשת היסטרוסקופיה אבחנתית
הטיפול הנו מתן טיפול אנטיביוטי מתקדם כאשר הטיפול הראשוני על פי רוב מתחיל לרוב בדוקסילין
אפשרויות נפוצות בד״כ הנם שילוב אנטיביוטי רחב של מטרונידזול+ ציפרוגיס,או טיפול לפי רגישות בתרבית,עדיף כשיש ממצא ברור,משך טיפול ארוך יותר (10–21 ימים,בנוסף במקרים עמידים ניתנים טיפולים משלימים.
-טיפול בפרוביוטיקה לאיזון המיקרוביום הרחמי והנרתיקי,זנים כמו Lactobacillus עשויים לעזור
לעיתים יש להוסיף טיפול הורמונלי.
-שימוש באסטרוגן/פרוגסטרון לשיקום הרירית
-לעיתים נדירות נדרשת גרידה עדינה או היסטרוסקופיה טיפולית להסרת רקמה מודלקת או דלקת במקביל יש לבדוק תמיד נוכחות לזיהומים ספציפיים כמו כלמידיה או מיקופלסמה

דלקת כרונית של רירית הרחם עמידה לטיפול היא מצב מאתגר, ודורשת גישה שיטתית שמבוססת על אבחנה מדויקת והתאמה אישית. הנה איך מקובל לגשת לזה:
בשלב ראשון: לוודא אבחנה מדויקת
לפני הטיפול חשוב לוודא בביופסיה של רירית הרחם עם צביעת CD138 (לזיהוי תאי פלזמה).
ביצוע תרבית מהרחם או PCR לחיידקים (כולל חיידקים “קשים”)
לעיתים נדרשת היסטרוסקופיה אבחנתית
הטיפול הנו מתן טיפול אנטיביוטי מתקדם כאשר הטיפול הראשוני על פי רוב מתחיל לרוב בדוקסילין
אפשרויות נפוצות בד״כ הנם שילוב אנטיביוטי רחב של מטרונידזול+ ציפרוגיס,או טיפול לפי רגישות בתרבית,עדיף כשיש ממצא ברור,משך טיפול ארוך יותר (10–21 ימים,בנוסף במקרים עמידים ניתנים טיפולים משלימים.
-טיפול בפרוביוטיקה לאיזון המיקרוביום הרחמי והנרתיקי,זנים כמו Lactobacillus עשויים לעזור
לעיתים יש להוסיף טיפול הורמונלי.
-שימוש באסטרוגן/פרוגסטרון לשיקום הרירית
-לעיתים נדירות נדרשת גרידה עדינה או היסטרוסקופיה טיפולית להסרת רקמה מודלקת או דלקת במקביל יש לבדוק תמיד נוכחות לזיהומים ספציפיים כמו כלמידיה או מיקופלסמה

יש לשלול את הגורמים הבאים העלולים לגרום להצטברות נוזל בחלל הרחם;
1.חסימה מכנית.
2.הפרשה דלקתית, 3.הפרעה הורמונלית.
4.מצבים פיזיולוגיים מסוימים.
כאמור הרקע המדויק חשוב במיוחד בהקשר להשרשה.
-חסימה בניקוז הנוזל מהרחם-כאשר קיים קושי לנוזל להתנקז דרך צוואר הרחם, הוא עלול להצטבר.
בין הגורמים השכיחים– היצרות של צוואר הרחם (לעיתים לאחר ניתוחים, גרידות או גיל המעבר),פוליפ בצוואר הרחם,הידבקויות תוך-רחמיות-תסמונת אשרמן,גידול או לחץ חיצוני על הצוואר.
לעיתים המקור לנוזל הוא מהחצוצרות-נוזל שמגיע מהחצוצרות יכול להצטבר ברחם בעקבות הצטברות נוזלים בחצוצרה עקב חסימה-הידרוסלפינגס,
הנוזל יכול לזרום לחלל הרחם, במיוחד בטיפולי IVF, ופוגע בהשרשה.
הצטברות נוזל בחלל הרחם תיתכן בעקבות דלקת או זיהום ברחם הגורמת להפרשת נוזל דלקת-אנדומטריוזיס כרונית של רירית הרחם,זיהומים לאחר לידה, הפלה או פעולה תוך רחמית
-רקע נוסף להצטברות נוזלים בחלל הרחם הנם גורמים מבניים ברחם
מצבים שגורמים להפרשת נוזל או להפרעה בניקוז
,פוליפים של רירית הרחם,שרירנים הבולטים לחלל הרחם
יתכן מצב של הצטברות נוזל בעקבות עיבוי של רירית הרחם בעקבות שיגשוג -היפופלזיה של הרירית עיבוי רירית הרחם.לעיתים נדירות יותר יתכן נוזל עקב שינוי סרטני של הרירית(נדירבעיקר לאחר גיל המעבר)
-קיימים מצבים הורמונליים או פונקציונליים-סביב ביוץ,תחת טיפול הורמונלי בטיפולי פוריות,רירית רחם דקה או לא בשלה,הפרשת נוזל מבלוטות הרירית
-במצבים לאחר פעולות רפואיות,לאחר החזרת עוברים,לאחר שאיבת ביציות,לאחר גרידה או היסטרוסקופיה

המשמעות הקלינית,לכמות קטנה לפני ביוץ לרוב היא חסרת משמעות.
בכל מקרה הנושא מצריך התייחסות היות וקיומו של נוזל בזמן החזרת עוברים עלול להקטין שיעור השרשה,קיומו של הנוזל באורח קבוע קבוע מחייב בירור (אולטרסאונד, היסטרוסקופיה, בדיקת חצוצרות)
כאשר קיים נוזל כזה בטיפולי IVF חשוב לאתר את הסיבה.

הערך המוסף של בדיקות גנטיות טרום-השרשה לאנאופלואידיות (PGT-A, Preimplantation Genetic Testing for Aneuploidy) הוא בעיקר בשיפור בחירת העוברים התקינים כרומוזומלית לפני החזרה לרחם במסגרת IVF.
אנאופלואידיה היא מצב שבו לעובר יש מספר לא תקין של כרומוזומים (לדוגמה טריזומיה 21 – תסמונת דאון). שכיחותה עולה עם גיל האם.
הערך המוסף האפשרי של PGT-A-העלאת שיעור ההשרשה לעובר מוחזר
כאשר מחזירים עובר אאופלואידי (מספר כרומוזומים תקין), שיעור ההשרשה גבוה יותר בהשוואה להחזרה אקראית של עובר לא נבדק, במיוחד בגיל אימהי מתקדם.
הפחתת שיעור ההפלות,רוב ההפלות המוקדמות נגרמות מאנאופלואידיה. סינון עוברים לא תקינים מפחית סיכון להפלה, בעיקר בנשים מעל גיל 35–37 או עם הפלות חוזרות.
קיצור זמן עד לידה חיה (Time to live birth).
בחלק מהאוכלוסיות (בעיקר גיל מתקדם), בחירת עובר תקין עשויה לקצר את מספר מחזורי ההחזרה הנדרשים.
האפשרות להחזרת עובר יחיד בביטחון
-יישום מדיניות של Single Embryo Transfer תוך שמירה על סיכוי טוב להיריון, וכך מפחית הריונות מרובי עוברים.
התועלת ברורה יותר בגיל אם מתקדם (≥38–40)
כאשר הרזרבה שחלתית טובה אך איכות כרומוזומלית ירודה עקב גיל.
במצבים של הפלות חוזרות בלתי מוסברות.
במצבים של כישלונות השרשה חוזרים
למרות כל האמור לא הוכח באופן חד משמעי ש-PGT-A מעלה שיעור לידות חי מצטבר לכל מחזור שאיבה בנשים צעירות.
בנוסף תיתכן תופעת מוזאיקה (תאים תקינים לצד לא תקינים), מה שמעלה דילמות פרשניות.
להליך הטיפולי יש עלות כספית משמעותית.
הביופסיה עצמה נחשבת בטוחה אך אינה נטולת סיכון תיאורטי.
הארגונים האמריקאים והאירופאים לפוריות מציינים כי השימוש צריך להיות מותאם אישית, עם יתרון ברור יותר בגיל מתקדם ופחות בנשים צעירות עם פרוגנוזה טובה